Clarice Starling est une jeune et brillante stagiaire du FBI à Quantico en Virginie. Ses compétences sont repérées par Jack Crawford, chef du département des sciences du comportement. Le département est sur la brèche dans le cadre de l'enquête sur « Buffalo Bill », un tueur en série qui découpe la peau de ses victimes.
Jack Crawford envoie Clarice auprès du Dr Hannibal Lecter alias « Hannibal le Cannibale », éminent psychiatre emprisonné depuis 8 ans dans une cellule de très haute sécurité de l'hôpital psychiatrique de Baltimore dirigé par le Dr Chilton. Jack Crawford espère que Clarice pourra en retirer des informations capitales sur Buffalo Bill.
Hannibal l'oriente d'abord vers un entrepôt où elle découvre la tête de Benjamin Raspail, la première victime de Buffalo Bill. Hannibal connaît l'identité de Buffalo Bill qui lui avait été présenté par Benjamin Raspail, l'un de ses patients. Il marchande des indices à Clarice à condition qu'elle accepte de se prêter à des séances d'analyse. Bien qu’on l’ait mise en garde de ne rien révéler de personnel à Hannibal, Clarice consent à ces délicates séances en échange du jeu de pistes communiqué par Lecter...
Pendant ce temps Buffalo Bill a kidnappé la fille du sénateur Martin. Dans l'urgence, afin qu'Hannibal lui révèle enfin l'identité du tueur, Clarice lui fait une offre bidon au nom du sénateur (une cellule avec une vue au lieu de son cachot de Baltimore avec le droit de se promener et de se baigner sous haute surveillance, une semaine par an, sur une plage). Mais le docteur Chilton, qui espionne jalousement les conversations de Clarice et de Lecter, en fait part au sénateur qui fait une contre-proposition à Hannibal. Il est alors transféré à Memphis où il donne de fausses informations au sénateur. Clarice parvient à l'approcher à Memphis et il lui fournit de précieux indices à l'issue de « son analyse » qui semble la valoriser à son regard de psychiatre. Puis Lecter parvient à s'échapper de sa nouvelle prison après avoir massacré ses deux gardiens.
Les indices du Dr Lecter permettront à Clarice de trouver Buffalo Bill4, de l'abattre en sauvant ainsi Catherine Martin alors que Jack Crawford et son équipe étaient sur une mauvaise piste.
Pendant ce temps, le Dr Lecter est parti aux Bahamas où il a suivi son ennemi juré, le Dr Chilton, dont il envisage de faire son prochain diner…